无症状SMA患儿经risdiplam治疗的有效性、安全性研究
申办者：罗氏（中国）投资有限公司
药物：Risdiplam口服溶液用粉末
分期II期分类其他其他说明:安全性，有效性，药代动力学/药效学范围国际多中心试验首次公示2019-10-18
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项目历程 伦理批准 04-09 → 首次公示 10-18（目标 2 例）
| 日期 | 事件 | 说明 | 来源 |
|---|---|---|---|
| 2019-04-09 | 伦理批准 | 复旦大学附属儿科医院（同意） | 伦理委员会 |
| 2019-08-09 | 首例知情同意（国际） | 国际首例受试者签署知情同意书 | 登记库 |
| 2019-08-09 | 首例入组（国际） | 国际首例受试者入组 | 登记库 |
| 2019-10-18 | 首次公示 | 药物临床试验登记与信息公示平台 | 登记库 |
| 2019-10-24 | 伦理批准 | 复旦大学附属儿科（同意） | 伦理委员会 |
| 2021-01-05 | 伦理批准 | 复旦大学附属儿科（同意） | 伦理委员会 |
| 2021-06-23 | 伦理批准 | 复旦大学附属儿科（同意） | 伦理委员会 |
来源与口径：时间线整合自登记库公示字段、伦理委员会审查信息。招募帖内容非官方公示信息，仅供参考。
基本信息
药物信息
题目与适应症
试验设计
受试者与入组
关键日期
监查与保险
试验用药
| 角色 | 中文名 | 英文名 | 商品名 | 剂型 | 规格 | 用法用量 | 用药时程 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验药 | Risdiplam口服溶液用粉末 | — | — | — | 20mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.25 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。 | 规格：20mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.25 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。 | — |
| 试验药 | Risdiplam口服溶液用粉末 | — | — | — | 60mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.75 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。 | 规格：60mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.75 mg/mL risdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。 | — |
| 对照药 | 无 | — | — | — | — | 不适用 | — |
终点指标
| 类型 | 指标 | 评价时间 | 指标类型 |
|---|---|---|---|
| 主要 | 在具有2个拷贝SMN2基因（排除已知的SMN2基因修饰突变c.859G >C）且基线复合肌肉动作电位（CMAP）≥1.5 mV患者中，无支撑情况下可坐立的患者比例。（根据BSID-III粗大运动功能测量量表第22项评估，坐立被定义为“无支撑情况下可坐5秒”） | 治疗12个月后 | 有效性指标 |
| 次要 | 具有SMA临床表现的患者比例 | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 至死亡时间 | 患者死亡时 | 有效性指标 |
| 次要 | 至永久通气时间 | 患者开始使用永久通气设备时 | 有效性指标 |
| 次要 | 存活且无永久通气的患者比例 | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 达到HINE-2评估的运动重要转折事件水平的患者比例（头部控制、可坐立、自主握持、踢腿、翻身、爬行、站立和行走的能力） | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 无支撑情况下可坐立5秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第22项评估]） | 第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 无支撑情况下可坐立30秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第26项评估]） | 第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 可站立的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第40项评估为可“独立站立”至少3秒]） | 第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 可行走的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第42项评估为可“独立行走”至少3步]） | 第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿检测（CHOP INTEND）运动功能量表评估数据相对于基线的变化 | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 在CHOP INTEND运动功能量表中获得40分或以上、50分或以上以及64分的患者比例 | 第12个月和第24个月 | 有效性指标 |
| 次要 | 年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围在正常范围的第3百分位数内的患者数量和比例 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 有效性指标 |
| 次要 | 每个时间点的年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围相对基线百分位数的变化，胸围相对基线的变化，胸围和头围之间的比值 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 有效性指标 |
| 次要 | 吞咽能力和固体食物摄入量 | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | CMAP相对基线变化 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 有效性指标 |
| 次要 | 评估Risdplam的药效学作用（血液中的SMN2 mRNA、SMN蛋白水平） | 治疗后第8、28、52、104周，提前退出时 | 有效性指标 |
| 次要 | 通过呼吸体积描记法测量的相角<20度的婴儿比例 | 第12个月和第24个月时 | 有效性指标 |
| 次要 | 认知水平 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 有效性指标 |
| 次要 | 神经系统检查期间评估的语言发育 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 有效性指标 |
| 次要 | 评估药物治疗安全性和耐受性，评价指标为不良事件/严重不良事件的发生率和严重程度，实验室及检查异常的发生率和不良事件所致治疗终止的发生率。 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 安全性指标 |
| 次要 | 适合年龄的眼科检查 | 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 | 安全性指标 |
主要研究者
| 姓名 | 学位 | 职称 | 单位 | 地区 | 电话 | 邮箱 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 王艺 | 医学博士 | 主任医师 | 复旦大学附属儿科医院 | 上海市 上海市 | 86-13564766228 | yiwang@shmu.edu.cn |
机构分布 申办方与参加机构 · 入组与起止
海外站点 11 家（波兰 2、美国 2、巴西 2、意大利 1、俄罗斯 1、澳大利亚 1、法国 1、沙特阿拉伯 1）
参加机构与研究者 （机构 12 · 研究者 12） 点列头排序 · 点上方地图省份置顶该省
地域与规模 国内机构 1 家 · 同类通常 1–2 家（在常见范围内） · 试行，点开加载
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伦理委员会
| 委员会名称 | 审查结论 | 批准日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属儿科医院 | 同意 | 2019-04-09 |
| 复旦大学附属儿科 | 同意 | 2019-10-24 |
| 复旦大学附属儿科 | 同意 | 2021-01-05 |
| 复旦大学附属儿科 | 同意 | 2021-06-23 |
入选 / 排除标准
入选
- 根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和当地法规，由患者的法定授权代理人签署知情同意书
- 在第一次给药时（第1天），年龄为出生（第1天）至6周（第42天）的男性和女性婴儿，对于入组的首例婴儿，要求首次给药时的最小年龄为7天
- 单胎分娩的婴儿胎龄为37~42周，双胞胎的胎龄为34~42周
- 根据适当的国家特定指南，体重≥年龄对应的第3百分位数
- 经基因诊断为5q常染色体隐性SMA，包括确认的纯合性缺失或预测SMN1功能丧失的复合杂合现象
- 筛选时（第-30天至第-2天）或基线（第-1天）时无研究者认为强烈提示SMA的临床症状或体征
- 研究者认为，婴儿在筛选时摄入了充足的营养和水分
- 研究者认为，基线时婴儿的任何急性疾病已充分恢复，且认为足以参加该研究
- 研究者认为，婴儿能够并且预计能够在整个研究期间安全地前往研究中心，并且能够遵循所需的研究访视频率
- 能够完成所有研究程序、测量和访视，并且研究者认为，婴儿的父母（或看护人员）具有充分的支持性心理社会环境
- 如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间放置鼻胃管、鼻空肠管或胃造口管，以进行安全的补充水分、营养和治疗
- 如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间使用无创通气
排除
- 并行或之前任何时间参与了任何试验药物或器械研究
- 在临床研究中或作为治疗的一部分，合并或先前过接受SMN2靶向反义寡聚核苷酸、SMN2剪接修饰剂或基因治疗
- 存在严重的并发症或疾病
- 研究者认为，无法获得研究程序相关的足量静脉或毛细血管通路
- 需要有创通气或气管切开术
- 要求进行清醒的无创通气
- 有或无呼吸机支持且清醒情况下存在低氧血症（SaO2 < 95%）
- 出生时多发性或固定挛缩和/或髋关节半脱位或脱位
- 研究者认为婴儿的收缩压或舒张压或心率具有临床意义
- 在研究药物给药之前存在临床相关的ECG异常，使用Bazett方法校正的QT间期>460 ms；研究者确定的提示安全性风险的先天性长QT综合征个人或家族史（一级亲属）。允许一度房室传导阻滞或孤立的右束支传导阻滞。
- 在给药前（第1天）2周内，婴儿摄入任何已知可调节CYP3A活性的营养素（例如，葡萄柚汁、塞维利亚橙）
- 婴儿（和母亲，如果为母乳喂养婴儿）摄入以下任何一种物质： 在给药前2周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4抑制剂，包括但不限于：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁。 在给药前4周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4诱导剂，包括但不限于：利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥，圣约翰草。 应避免使用任何OCT2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。 任何已知的FMO1或FMO3抑制剂或底物。
- 出现具有临床意义的实验室检查结果异常（例如，>1级贫血，ALT值超过正常值范围上限[ULN]的1.5倍，除非ALT水平升高被认为是肌肉来源[即，在没有由肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高证实的肝病其他证据情况下]）。应根据患者的基础SMA病理学特征对超出范围的肌酸激酶水平进行审查，升高水平本身不会使患者丧失研究资格。如果检查结果不确定或有疑问，可以在入组前重复进行筛选检查，以确认研究资格。
- 对risdiplam或其制剂成分的确定性或推定超敏反应（例如，过敏反应）
- 不允许针对SMA接受沙丁胺醇口服给药或另一种β2肾上腺素能受体激动剂口服治疗。允许使用吸入型β2肾上腺素能受体激动剂（例如，用于治疗哮喘）。
- 预期在研究期间需要使用硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或任何其他已知可引起视网膜毒性的药物。妊娠期（和哺乳期）通过母体给药导致暴露于硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知具有视网膜毒性药物的婴儿不应入组研究。
- 诊断为眼科疾病（如青光眼、中心性浆液性视网膜病变，炎症性/感染性视网膜炎（除非确切无活动）、视网膜脱落、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎），且眼科医生评估认为这些疾病会干扰研究的实施。在入组前筛选期间采用SD-OCT检测到的任何其他异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性病变或萎缩性变化）必须与研究者、眼科医生和申办方进行讨论，他们将共同确定婴儿是否可以参加研究。筛选时无法获得足够质量SD-OCT测量数据的婴儿不得入组研究。如果在入组前无法获得足够质量的OCT数据，则到第14天必须获得该数据。