在3型戈谢病（GD3）成人和青少年患者中venglustat与伊米苷酶联合
申办者：Genzyme Corporation/Sanofi Winthrop Industrie/Sanofi-aventis recherche & développement; Sanofi U.S. Services Inc./赛诺菲（中国）投资有限公司
药物：venglustat
分期II期/III期分类安全性和有效性范围国际多中心试验首次公示2021-04-13状态详情主动终止（终止LEAP2IT的第3队列研究并非由于venglustat的安全性原因（所有在研适应症），或者在戈谢病三型（GD3）患者的有效性原因。）
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项目历程 伦理批准 02-20 → 首次公示 04-13（目标 5 例）
| 日期 | 事件 | 说明 | 来源 |
|---|---|---|---|
| 2017-01-04 | 首例知情同意（国际） | 国际首例受试者签署知情同意书 | 登记库 |
| 2017-03-23 | 首例入组（国际） | 国际首例受试者入组 | 登记库 |
| 2021-02-20 | 伦理批准 | 中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会（同意） | 伦理委员会 |
| 2021-04-13 | 首次公示 | 药物临床试验登记与信息公示平台 | 登记库 |
来源与口径：时间线整合自登记库公示字段、伦理委员会审查信息。招募帖内容非官方公示信息，仅供参考。
基本信息
药物信息
题目与适应症
试验设计
受试者与入组
关键日期
监查与保险
试验用药
| 角色 | 中文名 | 英文名 | 商品名 | 剂型 | 规格 | 用法用量 | 用药时程 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验药 | 无 | venglustat | 无 | 片剂 | 6mg | 口服，每日一次，每次两片 | 治疗期182周 |
| 试验药 | 无 | venglustat | 无 | 片剂 | 15mg | 口服，每日一次，每次一片 | 治疗期182周 |
| 试验药 | 无 | venglustat | 无 | 片剂 | 15mg | 口服，每日一次，每次一片 | 治疗期182周 |
| 试验药 | 无 | venglustat | 无 | 片剂 | 15mg | 口服，每日一次，每次一片 | 治疗期182周 |
| 对照药 | venglustat 安慰剂 | venglustat placebo | 无 | 片剂 | 15mg | 口服，每日一次，每次一片 | 治疗期182周 |
| 对照药 | venglustat 安慰剂 | venglustat placebo | 无 | 片剂 | 6mg | 口服，每日一次，每次一片 | 治疗期182周 |
终点指标
| 类型 | 指标 | 评价时间 | 指标类型 |
|---|---|---|---|
| 主要 | 队列1主要终点：CSF中的Lyso-GL1水平。 | 45天 | 有效性指标 |
| 主要 | 发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量 | 至第208周 | 安全性指标 |
| 主要 | CSF中的lyso-GL1和GL-1 | 至第52周 | 有效性指标 |
| 主要 | 第52周改良共济失调评估和评定量表（SARA）总评分较基线的变化（仅队列3） | 基线和第52周 | 有效性指标 |
| 主要 | 第52周可重复成套神经心理状态测验（RBANS）量表指数总评分较基线的变化（仅队列3） | 基线和第52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列2和3 Venglustat Cmax | 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列2和3 Venglustat tmax | 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列2和3 Venglustat AUC0-24 | 第一天给药前和给药后第1、2、4、8和24小时 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列2和3 Venglustat Ctrough | 第二天给药前和12周，39周，78周，104周，156周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列2和3 Venglustat CSF浓度 | 第一天给药前和第4周，26周和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3 CSF lyso-GL1水平（百分比变化） | 基线和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3改良Friedreich共济失调评定量表-日常生活活动（FARS-ADL）评分 | 基线和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3通过无任务血氧水平依赖（BOLD）fMRI检测的视觉感知（静息状态网络3）和动作执行（静息状态网络6）区域之间的连接性变化 | 基线和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3双能X线吸收法测定（DXA）中的腰椎骨密度（BMD）T评分 | 基线和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3骨MRI中的骨髓负荷（BMB）总评分 | 基线和52周 | 有效性指标 |
| 次要 | 仅队列3发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）的患者数量 | 至182周 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列3生长速率 | 至182周 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列3根据手部X线检查确定的骨龄 | 至182周 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列3性成熟（Tanner分期） | 至182周 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列2针对伊米苷酶引发的输注相关反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测 | 45天 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列2针对伊米苷酶引发的反应（IAR），将视情况进行免疫原性检测 | 60天 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列2贝克抑郁量表（BDI-II） | 至208周 | 安全性指标 |
| 次要 | 仅队列3贝克抑郁量表（BDI-II） | 至182周 | 安全性指标 |
主要研究者
| 姓名 | 学位 | 职称 | 单位 | 地区 | 电话 | 邮箱 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 邱正庆 | 硕士 | 主任医师，教授 | 中国医学科学院北京协和医院 | 北京市 北京市 | 13371628442 | Zhengqingqiu33@aliyun.com |
机构分布 申办方与参加机构 · 入组与起止
海外站点 22 家（UK 4、US 4、Egypt 3、Brazil 2、Japan 2、Argentina 1、Canada 1、Germany 1、Hungary 1、Sweden 1、中国台湾 1、Turkey 1）
参加机构与研究者 （机构 25 · 研究者 3） 点列头排序 · 点上方地图省份置顶该省
参与研究者 2 人：此前与组长PI 共同做过试验 1 人（50%）；此前做过同类疾病试验 2 人（100%）；此前参加过本申办方试验 1 人（50%）；首次出现 0 人（0%）。同归类（II–III期）试验的全库对照（2021 年以来）：55% / 59% / 28% / 13%。
"此前" = 首次公示日早于本试验（2021-04-13）的登记；研究者按"人"绑定（姓名 + 机构，同名不同机构视为不同人），换过单位的研究者此前记录可能被低估。
地域与规模 国内机构 3 家 · 同类通常 3–7 家（在常见范围内） · 试行，点开加载
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伦理委员会
| 委员会名称 | 审查结论 | 批准日期 |
|---|---|---|
| 中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2021-02-20 |
入选 / 排除标准
入选
- ≥18岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，患者必须提供书面知情同意书。
- ≥12岁且＜18岁的患者：在进行任何研究相关程序之前，父母/法定监护人必须提供书面知情同意书。如果当地法规也认为患者具备提供同意的能力，则在进行任何研究相关程序之前，还应获得患者的同意。
- 患者有GD1或GD3临床诊断，且有证实该诊断的酸性β-葡糖苷酶活性缺乏的记录。
- 患者在入组前已接受ERT（伊米苷酶或其他ERT；当地法规认为适当的情况）至少3年，接受稳定剂量至少6个月且处于I 05中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少1年。
- 患者在入组前已接受ERT（伊米苷酶或其他ERT；当地法规认为适当的情况）至少3年，接受稳定剂量至少6个月且处于I 05中定义的治疗目标范围内，研究者认为临床稳定至少1年。
- 患者达到GD治疗目标，即符合以下所有条件： - 血红蛋白水平≥11.0 g/dL（女性）或≥12.0 g/dL（男性） - 血小板计数≥100000/mm3 - 脾脏体积<10倍正常值（MN）或接受过全脾切除术（前提是脾切除术是在随机化前>3年进行的） - 肝脏体积＜1.5 MN - 筛选前3个月内无骨危象且无症状性骨病
- 对于有生育能力的女性患者，基线妊娠试验（尿液β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）结果必须为阴性
- 如果患者有癫痫发作病史（肌阵挛性癫痫发作除外），但其病情可使用适当药物（非CYP3A强效或中效诱导剂或抑制剂）进行良好控制
- 患者愿意在venglustat首次给药前72小时以及治疗期间避免摄入葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品
- 以水平扫视异常为特征的眼球运用失能
- 有生育能力的女性患者以及性生活活跃的男性患者必须愿意在研究期间以及venglustat末次给药后至少6周（女性）和90天（男性）内采取与其偏好和日常生活方式一致的完全禁欲，或者采用2种可接受的有效避孕措施。
排除
- 在入组前6个月内接受过对GD的底物消减疗法或伴侣治疗
- 患者在随机化前3年内接受过部分或全脾切除术
- 患者有输血依赖性
- 既往食管静脉曲张或肝脏梗死或当前肝酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]/天冬氨酸氨基转移酶[AST]）或总胆红素＞2倍正常值上限（ULN），有Gilbert综合征诊断的患者除外。
- 患者患有除GD以外的任何具有临床意义的疾病，包括心血管疾病（先天性心脏缺陷、冠状动脉疾病、瓣膜疾病或左侧心脏衰竭；具有临床意义的心律不齐或传导缺陷）、肝脏、胃肠道、肺、神经系统、内分泌系统、代谢系统（如，低钾血症、血镁过少）或精神疾病、其他医学病症，或研究者认为可能妨碍参加研究的严重并发疾病
- 患者存在肾功能不全，定义为筛选访视时肾小球滤过率估计值<30 mL/min/1.73 m2
- 患者在入组前30天内接受过研究药物
- 患者有癌症病史，基底细胞癌除外
- 患者有肌阵挛性癫痫发作
- 患者处于妊娠期或哺乳期
- 根据世界卫生组织（WHO）分级标准（1），患者的皮质性白内障大于晶状体周长的四分之一（皮质性白内障2级），或后囊下白内障>2 mm（后囊下白内障2级）。不会排除核性白内障患者
- 患者需要使用有创性通气支持
- 患者在每天清醒时需要使用无创性通气支持12小时以上
- 患者因已知过敏反应而无法接受伊米苷酶治疗，或不愿意接受固定剂量的伊米苷酶治疗以维持戈谢病治疗目标
- 患者正在接受潜在致白内障的药物（皮质类固醇、皮肤科紫外线疗法中所用的补骨脂素[PUVA]、典型抗精神病药物）或任何可能使白内障患者视力恶化的药物（如，依照处方信息使用的α-肾上腺素能青光眼药物）
- 第2部分入组前，患者在筛选前15天内或5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过CYP3A强效或中效诱导剂（注：如草药补充剂）或抑制剂。这也包括在第2部分和第3部分中venglustat开始给药前72小时内摄入了葡萄柚、葡萄柚汁或葡萄柚制品
- 患者计划在研究期间住院治疗，包括择期手术
- 患者接受过重要器官移植（如，骨髓或肝脏移植）
- 研究者认为患者无法遵守研究要求或不能接受研究评估（如，存在MRI禁忌）。