SI-B003 单药及BL-B01D1+SI-B003 双药联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌等实体瘤患者的 II 期临床研究
分期II期分类安全性和有效性范围国内试验首次公示2023-08-10
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项目历程 伦理批准 07-12 → 首次公示 08-10（目标 52 例）
| 日期 | 事件 | 说明 | 来源 |
|---|---|---|---|
| 2023-07-12 | 伦理批准 | 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会（同意） | 伦理委员会 |
| 2023-08-10 | 首次公示 | 药物临床试验登记与信息公示平台 | 登记库 |
| 2023-10-16 | 伦理批准 | 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会（同意） | 伦理委员会 |
| 2023-12-11 | 首例知情同意 | 国内首例受试者签署知情同意书 | 登记库 |
来源与口径：时间线整合自登记库公示字段、伦理委员会审查信息。招募帖内容非官方公示信息，仅供参考。
基本信息
药物信息
题目与适应症
试验设计
受试者与入组
关键日期
监查与保险
试验用药
| 角色 | 中文名 | 英文名 | 商品名 | 剂型 | 规格 | 用法用量 | 用药时程 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验药 | 注射用 BL-B01D1 | BL-B01D1 for Injection | NA | 注射液 | 30mg/瓶 | 静脉滴注，2.5mg/kg。 | 第1天、第8天给药，3周一个周期。维持给药至疾病进展或出现不可耐受的毒性或其他原因终止给药（如撤回知情同意书或死亡）。 |
| 试验药 | SI-B003 双特异性抗体注射液 | SI-B003 bispecific antibody injection | NA | 注射液 | 35mg:7ml/瓶 | 静脉滴注，剂量范围：3.0 - 7.5 mg/kg。 | 每3周给药一次（Q3W）。维持给药至疾病进展或出现不可耐受的毒性或其他原因终止给药（如撤回知情同意书或死亡）。 |
终点指标
| 类型 | 指标 | 评价时间 | 指标类型 |
|---|---|---|---|
| 主要 | 客观缓解率（ORR） | 用药第 1 年，每 6 周±7 天评估 1 次；用药第 2 年，每 12 周±7 天评估 1 次。 | 有效性指标 |
| 主要 | 联用最佳剂量（联用 RP2D）和联用方式 | 实际临床研究中 | 安全性指标 |
| 次要 | 无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR） | 用药第 1 年，每 6 周±7 天评估 1 次；用药第 2 年，每 12 周±7 天评估 1 次。 | 有效性指标 |
| 次要 | 治疗过程中不良事件（TEAE）的发生类型、频率、严重程度 | 筛选期至安全性访视 | 安全性指标 |
主要研究者
| 姓名 | 学位 | 职称 | 单位 | 地区 | 电话 | 邮箱 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 叶定伟 | 医学博士 | 主任医师 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 上海市 上海市 | 13701663571 | fuscc2012@163.com |
机构分布 申办方与参加机构 · 入组与起止
参加机构与研究者 （机构 13 · 研究者 13） 点列头排序 · 点上方地图省份置顶该省
参与研究者 12 人：此前与组长PI 共同做过试验 12 人（100%）；此前做过同类疾病试验 11 人（92%）；此前参加过本申办方试验 7 人（58%）；首次出现 0 人（0%）。同归类（II–III期）试验的全库对照（2021 年以来）：55% / 59% / 28% / 13%。
| # | 国家 | 地区 | 机构名称 | 研究者 | 与组长PI 既往共同试验 | 与其他成员既往合作（人） | 同类疾病既往试验 | 同申办方既往试验 | 既往试验总数 | 身份 | 专业 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国 | 上海市 上海市 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 叶定伟 | — | 12 | 29 | 1 | 141 | 组长PI | 肿瘤科 |
| 2 | 中国 | 湖南省 长沙市 | 湖南省肿瘤医院 | 蒋书算 | 28 | 11 | 12 | 1 | 57 | 参与 | 肿瘤科 |
| 3 | 中国 | 江西省 南昌市 | 南昌大学第一附属医院 | 傅斌 | 8 | 11 | 1 | 1 | 18 | 参与 | 外科-泌尿外科 |
| 4 | 中国 | 河南省 郑州市 | 河南省肿瘤医院 | 杨铁军 | 11 | 10 | 4 | 1 | 14 | 参与 | 肿瘤科 |
| 5 | 中国 | 浙江省 杭州市 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 陈继民 | 8 | 8 | 4 | 0 | 17 | 参与 | 外科-泌尿外科 |
| 6 | 中国 | 黑龙江省 哈尔滨市 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 陈辉 | 22 | 10 | 13 | 0 | 37 | 参与 | 肿瘤科 |
| 7 | 中国 | 云南省 昆明市 | 云南省肿瘤医院 | 秦扬 | 4 | 8 | 5 | 1 | 5 | 参与 | 肿瘤科-肿瘤 |
| 8 | 中国 | 吉林省 长春市 | 吉林大学第一医院 | 刘子玲 | 5 | 8 | 11 | 0 | 41 | 参与 | 肿瘤科 |
| 9 | 中国 | 江西省 南昌市 | 江西省肿瘤医院 | 涂新华 | 10 | 10 | 6 | 1 | 15 | 参与 | 肿瘤科 |
| 10 | 中国 | 重庆市 重庆市 | 重庆大学附属肿瘤医院 | 袁方 | 3 | 7 | 2 | 0 | 7 | 参与 | 肿瘤科 |
| 11 | 中国 | 江苏省 南通市 | 南通市肿瘤医院 | 王小林 | 16 | 8 | 5 | 1 | 22 | 参与 | 肿瘤科 |
| 12 | 中国 | 山东省 济南市 | 山东省肿瘤防治研究院 → 山东省肿瘤医院 | 边家盛 | 8 | 9 | 6 | 1 | 17 | 参与 | 肿瘤科 |
| 13 | 中国 | 辽宁省 沈阳市 | 中国医科大学附属盛京医院 | 李振华 | 1 | 4 | 0 | 0 | 4 | 参与 | 外科-泌尿外科 |
"此前" = 首次公示日早于本试验（2023-08-10）的登记；研究者按"人"绑定（姓名 + 机构，同名不同机构视为不同人），换过单位的研究者此前记录可能被低估。
地域与规模 国内机构 13 家 · 覆盖 4/7 大区 · 试行，点开加载
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伦理委员会
| 委员会名称 | 审查结论 | 批准日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-07-12 |
| 复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-10-16 |
入选 / 排除标准
入选
- 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；
- 年龄≥18 岁且≤75 岁的男性或女性；
- 预期生存时间≥3 个月；
- 体力状况评分 ECOG 0-1 分；
- 经病理组织学和/或细胞学确诊的标准治疗失败或不耐受或目前尚无标准治疗或无法获得标准治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌及其他实体瘤： a)Cohort_A: 局部晚期或转移性尿路上皮癌和肾癌：经标准治疗失败或无法获得标准治疗的后线患者，经SI-B003单药治疗。 b)Cohort_B: 局部晚期或转移性泌尿系统肿瘤（包括但不限于尿路上皮癌、前列腺癌、肾癌）：①尿路上皮癌需既往接受过标准含铂化疗方案失败或不耐受；②病理类型为腺癌的前列腺癌需为mCRPC(转移性去势抵抗性前列腺癌)且既往接受过至少一种新型激素治疗（醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺等）失败或不耐受；③病理类型为透明细胞癌的肾癌需既往接受过标准一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）方案失败或不耐受。④标准治疗失败的局部晚期或转移性其他泌尿系统恶性肿瘤（病理类型为非透明细胞癌的肾癌和阴茎癌等）且不适合手术或放疗。治疗失败是指全身抗肿瘤方案治疗期间或治疗后出现疾病进展。不耐受是指患者接受过标准治疗后出现3-4级不良反应，患者拒绝继续原方案治疗。 注：多模式治疗的末次化疗6个月内出现复发或疾病进展算一线治疗。
- 前列腺癌的睾酮水平< 1.73 nmol/L (50 ng/dL)，筛选期前需明确有PCWG3规定的疾病进展，满足至少以下3条之一： a)PSA进展：至少两次间隔一周的PSA水平较基础值升高>50%，且初始PSA ≥2 ng/mL b)RECIST 1.1规定的肿瘤病灶进展 c)骨扫描明确的骨转移灶进展（至少两处新增病灶）
- 同意提供3年内的原发灶或转移灶存档的肿瘤组织标本（未染色切片(防脱)手术标本10张(厚度4-5μm)）或新鲜组织样本，若受试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组；
- 必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶（前列腺癌除外）：a) 如果仅存在唯一一个可测量病灶，若对该病灶进行了活检，须在进行活检至少 14 天以后，才能对该病灶进行基线的影像学检查； b)如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可测量病灶，研究者须提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据以确认该病灶明确进展，且距离放疗结束至少大于3个月；
- 筛选期检查前 14 天内不允许输血、不允许使用任何细胞生长因子和/或升 血小板药的前提下,器官功能水平必须符合下列要求,达到以下标准： a)血常规：血红蛋白（HGB）≥ 90g/L；中性粒细胞绝对值（NEUT）≥ 1.5×10 9 /L；血小板计数（PLT）≥ 100×10 9 /L； b)肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥30 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）。 c)肝脏功能：总胆红素（TBIL≤1.5 ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均≤2.5 ULN，有肝转移时AST和ALT均≤5.0 ULN； d)凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN； e)无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%；
- 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（研究者考虑无症状性实验室检查异常如ALP升高、高尿酸血症、血糖升高等，及研究者判断无安全风险的毒性，如脱发、2级外周神经毒性、血红蛋白降低但≥90g/L除外、其它入选标准规定除外）；
- 对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清或尿妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗周期及治疗结束后6个月采取充分的屏障避孕措施。
排除
- 既往使用过以拓扑异构酶 I 抑制剂为毒素的 ADC 药物；
- 在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术（研究者定义）、靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤治疗；丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前 6 周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前 2 周内；前列腺癌研究治疗开始前 4 周内未接受过宽野放疗（累及≥30%的骨髓），钐必须在治疗的首次给药前 4 周完成，锶和 Lu 177 治疗必须在治疗的首次给药前至少 12 周完成，镭-233 必须在治疗的首次给药前至少 6 周完成。前列腺癌骨转移治疗如双磷酸盐或地舒单抗应在首次给药前 4 周就已经开始，且给药剂量稳定；
- 曾接受免疫治疗并出现≥3 级 irAE 或≥2 级免疫相关性心肌炎，须排除；
- 在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等，须排除；
- 筛选前半年内严重心、脑血管疾病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2级（CTCAE v5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥2级的心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心梗、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑梗等；
- QT间期延长（男性QTc＞450 msec或女性QTc＞470 msec，QTc间期以Fridericia公式计算，依据三次间隔大于1分钟的心电图结果判定）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞，频发且不可控的心律失常：如房颤、房扑、室颤、室扑（一过性房颤、房扑除外）；
- 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外I型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；
- 首次给药前正在接受>10mg/d泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗的受试者可纳入本研究；
- 在首次给药前5年内存在发生进展或需要治疗的其他恶性肿瘤，以下情况例外：经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、经过根治切除的原位癌，如乳腺原位癌等、前列腺癌；
- 开始研究治疗前，存在： a)控制不佳的糖尿病（空腹血糖 >10 mmol/L） b)伴随糖尿病严重并发症，如糖尿病肾病或周围神经病变 c)糖化血红蛋白水平达到或超过8% d)两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）； e)高血压危象或高血压脑病病史。
- 有间质性肺疾病（ILD）病史（包括肺纤维化或放射性肺炎）、当前患有 ILD 或在筛选期间通过影像学检查疑似患有此类疾病；
- 并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包括但不限于以下情况：a.任何基础肺部疾病（例如，筛选前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病）；b.限制性肺疾病。c.既往全肺切除术；
- 筛选前6个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件；输液器相关的血栓形成除外；
- 中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移） 和/或脊髓压迫的患者。但接受过脑转移治疗（放疗或手术；且在首次给药前28天受试者已经停止了放疗、手术）的、且稳定的脑转移患者可以入组，癌性脑膜炎(脑膜转移)的患者即使经过治疗且判断稳定也需排除。稳定的定义：基线影像学未显示脑部新增病灶或病灶增大、无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周。
- 有大量浆膜腔积液的，或有浆膜腔积液且具有症状的，或控制不佳的浆膜腔积液的患者（控制不佳的定义为：1个月内需2次及以上穿刺引流）；
- 对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体有过敏史或或对BL-B01D1、SI-B003任何辅料成分过敏的患者；
- 既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（Allo-HSCT）；
- 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA拷贝数＞103 IU/ml）或活动性丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA＞检测下限）；
- 首次使用研究药物前 4 周内发生过严重感染（CTCAE＞2 级），如重度肺炎、菌血症、败血症、结核等；4 周内存在肺部感染或活动性肺部炎症指征；
- 首次给药前4周内曾参加另一项临床试验（以末次给药的时间开始计算）；
- 具有上腔静脉综合征禁忌补液；
- 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有严重的神经系统或精神疾病病史，包括但不限于：痴呆、抑郁、癫痫发作、双相情感障碍等;
- 影像学检查提示肿瘤已经侵入或包裹胸部大血管（如肺动脉干、主动脉干、肺静脉等）；
- 签署知情前4周内出现严重且未愈合的伤口、溃疡或骨折；
- 签署知情前4周内有临床明显出血或明显出血倾向的受试者，如胃肠道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；
- 计划接种或首次给药前28天内接种活疫苗的受试者；
- 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。